В 1879  г. переселился  в Москву,  где окончил реальное училище. В 1881 г. организовал в Москве собрание студентов-евреев, на основе которого в 1884 год был создан палестинофильский студенческий кружок «Бней Цион».  В 1891 году посетил Эрец-исраэль, после чего поселился в Екатеринославе (Днепропетровск), где занимался еврейской деятельностью. В 1898 год был избран членом Исполнительного комитета Всемирной сионистской организации.

Активно выступал с критикой первоначального плана Уганды Т. Герцля , был инициатором создания Англо-Палестинского общества для финансирования еврейского заселения в Эрец-Исраэль.

С 1919 года поселился в Эрец-Исраэль., а в 1923 год — избран президентом Еврейского национального фонда. Участвовал в создании Еврейского университа в Иерусалиме. В 1935 год — избран председателем Исполнительного. комитета Всемирной сионистской организации, являлся участником  1–21-го сионистских конгрессов. Именем  Усышкина названы улицы и площади почти всех израильских поселений и городов,  мост через реку Яркон, а также большой концертный зал в Иерусалиме. Ряд поселений в Верхней Галилее носит общее название Мецудот Усышкин («Крепости Усышкина»).

Личный архив Менахема Усышкина хранится в Центральтном сионистском архиве (Иерусалим).

Усышкин многое сделал и в области культуры и образования. В 1925 г. он помог купить землю на горе Скопус для Еврейского университета в Иерусалиме. Будучи членом административного совета университета, он не жалел сил  на этом поприще. Усышкину принадлежит