Ицхак Бен-Цви сбежал в Вильно, где участвовал в подпольной деятельности центрального комитета партии Поалей Цион. Оттуда он направился в Германию, Австрию и Швейцарию, чтобы привлечь еврейских студентов к сионисткой деятельности. В Вене Бен-Цви организовал центр по поддержке связи с ячейками партии, действующими в других странах. В 1906-ом году Бен-Цви вернулся в Вильно, который после ареста Борохова стал центром деятельности партии.

В начале 1907-го года Бен-Цви приехал в Израиль. Будучи представителем израильского отделения партии Поалей Сион, он участвовал в 8-ом сионистском конгрессе, прошедшем в Гааге. В том же году Бен-Цви и его товарищи основали тайное общество Бар-Гиора, целью которого являлась организация охраны еврейских поселений еврейскими охранниками.

В 1910-ом г. основал первую ивритскую социалистическую газету «Ахдут». 1-ая мировая война нарушила планы Бен-Цви, и он был вынужден прервать свое обучение в стамбульском университете, чтобы вернуться в Эрец Исраэль. Во время погромов 1920, 1922 и 1929 годов Бен-Цви принимал участие в операциях Хаганы и представлял интересы еврейского поселения в переговорах с британским мандатом.

На учредительном собрании партии «Ахдут ха-Авода» Бен-Цви был избран в центральный комитет этой партии. Летом 1920-го года принял участие во всемирной конференции сионистских трудящихся, прошедшей в Вене.

В 1920-ом году Герберт Самуэль, первый верховный комиссар Эрец Исраэль, назначил Бен-Цви членом совета по делам Палестины, но после ограничения репатриации в результате погромов 1929-го года Бен-Цви уходит в отставку в знак протеста против принятой политики правительства мандата.

В 1920-ом году был учрежден профсоюз трудящихся Эрец Исраэль и Бен-Цви был избран членом исполнительного комитета этой организации.  В сентябре 1934-го года Бен-Цви был избран в горсовет.

В 1920-ом году Бен-Цви был избран в национальный комитет и спустя 11 лет стал его председателем. В 1945-ом году Бен-Цви был избран президентом этой организации.  Бен-Цви принял участие во всех сионистских конгрессах, прошедших в 20-ых годах прошлого столетия. В 1939-ом году участвовал в учрежденных британцами переговорах, целью которых являлось налаживание связей и сближение между евреями и арабами в Эрец-Исраэль.

После учреждения государства Израиль Ицхак Бен-Цви являлся депутатом от партии МАПАЙ в Кнессете 1-го и 2-го созывов. В 1952-ом году после кончины первого президента Израиля Хаима Вейцмана, Ицхак Бен-Цви был избран на пост главы государства. Бен-Цви переизбирался на пост президента в 1957-ом и 1962-ом годах.  Умер в 1963 г.
Одним из величайших достижений Ицхака Бен-Цви являются его исторические исследования. Бен-Цви возглавлял институт по исследованию еврейских общин Ближнего Востока, основанный в 1948-ом году. В 1952-ом году институт был назван в его честь «Институт им.  Бен-Цви».